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    我校研究團隊在微生物免疫領域取得新進展

    來源: 責任編輯:涂立超 發布:2020-09-16 點擊量:


    核心提示:2020915日,Cell Reports雜志以Article形式在線發表了我校生命科學技術學院韓文元教授課題組最新研究成果。該研究首次發現金屬依賴的、細胞膜關聯的核酸酶降解IIICRISPR-cas系統的第二信使——環寡聚腺苷酸(cOA)。

    2020915日,Cell Reports在線發表了我校生命科學技術學院韓文元教授課題組的研究成果,標題為A membrane-associated DHH-DHHA1 nuclease degrades type III CRISPR second messenger;該研究發現了降解III CRISPR-cas系統第二信使的新型核酸酶。該酶可能參與調控III型系統的免疫活性,避免持續的免疫響應對細胞造成損害。

    CRISPR-Cas系統是原核生物用來抵御外來遺傳元件入侵的獲得性免疫系統。其中,III CRISPR-cas系統具有多種免疫活性,其效應復合物能夠(1) 規律性切割crRNA匹配的靶標RNA;(2) 在結合靶標RNA時,降解轉錄泡周圍的ssDNA;(3) 在結合靶標RNA時,合成第二信使cOA。cOA能夠結合下游效應物Csm6/Csx1,并激活后者高效切割非特異性ssRNA,此時不僅入侵核酸元件的轉錄本會受到降解,宿主轉錄本也會被切割,從而引起細胞休眠。III型系統所激活的核糖核酸酶活性需要受到嚴格的控制,否則會導致非預期的細胞毒性甚至細胞死亡。

    前期研究發現一種含有CARF結構域、被稱為環核酸酶的蛋白質能夠以不依賴金屬離子的方式切割cOA,并可能參與調控III型系統的免疫活性。然而,環核酸酶的活性不足以降解高濃度的cOA,而III型系統的效應復合物恰恰具有高效的cOA合成能力。這矛盾之處暗示存在未知因素參與III型系統免疫活性的調控。

    本文作者首先從冰島硫化葉菌的細胞提取物中鑒定出了金屬離子依賴的、細胞膜關聯的cOA降解活性,并發現在高cOA濃度下,金屬依賴的cOA降解活性顯著提高了清除cOA的效率。隨后,作者分離得到了金屬離子依賴的DHH-DHHA1家族核酸酶(MAD),并對其進行了一系列體內外研究。結果表明MAD具有三個特點:(1)具有極高的cOA降解能力;(2)結合在細胞膜上;(3)具有非特異性的DNARNA降解活性。

                                                   

    1. 膜關聯DHH-DHHA1核酸酶(MAD)參與調控III型系統免疫活性的工作模型

    根據這三個特點,作者提出了MAD的工作模型。病毒入侵引發IIICRISPR-cas系統的免疫響應,通過合成cOA激發Csx1的核酸酶活性;環核酸酶開始降解cOA,MAD的膜關聯的特點會限制其對新生cOA的降解,從而避免免疫響應過早關閉;當cOA的濃度超過環核酸酶的降解能力時,擴散到細胞膜周圍的cOA會被MAD快速降解,從而避免免疫響應持續太長時間對細胞造成損害。這些發現表明“聰明”的原核生物能夠復雜、精準地調控免疫響應,從而在與病毒的戰爭中存活。

    我校生命科學技術學院碩士研究生趙瑞亮和楊洋為共同第一作者,韓文元教授為該研究的通訊作者。該研究得到了校啟動經費、國家自然科學基金、校自主創新基金的資助。



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